双膦酸盐

药物

双膦酸盐（bisphosphonates，BPs）是用于各类骨疾患及钙代谢性疾病的一类新药物。能特异的与骨质中的羟膦灰石结合，抑制破骨细胞活性，从而抑制骨质吸收。用于治疗骨质疏松症，变形性骨炎，恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症和骨痛症等。

双膦酸盐类药物用于治疗骨质疏松症,变形性骨炎,恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症和骨痛症等。特别是“以骨量减少和骨结构破坏为特征而导致骨脆性和骨折率增加”的骨质疏松症。骨质疏松是一种全身性骨骼疾病，骨破坏也是各种实体瘤(如乳腺癌)和造血系统恶性肿瘤的常见并发症，可引起高钙血症和骨痛等。因此，对骨代谢异常疾病的防治已引起医药界广泛的关注。Compston和Eastell指出雌激素替代疗法可作为骨质疏松症的首选药，但有致子宫内膜癌、乳腺癌及血栓症之虑。而双膦酸盐类药物则是雌激素替代疗法的替代药。

化学结构与活性

30多年前Fleisch等发现存在于血浆和尿液中的焦磷酸盐(pyrophosphate)有抑制异位钙化的作用。但焦磷酸盐口服无效，而注射给药又迅速被酶水解失活，后来研究发现，以P-C-P基团取代焦磷酸盐结构中的P-O-P基团就能改变焦磷酸盐的理化性质，增加其对水解酶的稳定性，改变其生物学性质及毒理作用。随后合成了一系列双膦酸盐类化合物。其中属于第一代的依替膦酸钠首先由美国的Proter & Gamble公司于1987年上市。以后又陆续开发了第二代的氯膦酸钠、帕米膦酸钠和替鲁膦酸钠及第三代的阿仑膦酸钠、奈立膦酸钠(neridronate)、奥帕膦酸钠(olpadronate)、利塞膦酸钠以及伊本膦酸钠等。

双膦酸盐的构效关系至今尚未十分清楚。但已明确其基本结构P-C-P是产生活性的必要条件。各药的作用强度取决于C原子上取代侧链的类型。如R1和R2由Cl原子取代而得的氯膦酸钠，其抗骨吸收强度为依替膦酸钠的10倍。如R2为-OH基，R1为含N原子的侧链取代，其作用强度更大，帕米膦酸钠和阿仑膦酸钠分别比依替膦酸钠强100倍和1 000倍；R1侧链的N原子上加入甲基和戊基得到的伊本膦酸钠，其活性比依替膦酸钠强1万倍。R1上的H原子被吡啶甲基取代也可使抗骨吸收作用提高，如利塞膦酸钠的强度为依替膦酸钠的5 000倍。

作用机制及药理作用

双膦酸盐是抗骨吸收的一类新药。它与焦磷酸一样，能紧密地吸附在羟磷灰石的表面，但不象焦磷酸易被焦磷酸酯酶降解。双膦酸盐与骨的羟磷灰石结合后，羟磷灰石被溶解成“无定型”磷酸钙和“无定型”磷酸钙转变成羟磷灰石的双向过程均被抑制。其抗骨吸收的机制可能与以下三点有关：① 直接改变破骨细胞的形态学，从而抑制其功能；② 与骨基质理化结合，直接干扰骨吸收；③ 直接抑制成骨细胞介导的细胞因子的产生。实验证明，双膦酸盐能吸附在矿物质的结合位点上，从而干扰破骨细胞附着，导致破骨细胞超微结构发生变化，特别是阿仑膦酸钠能选择性地结合于破骨细胞骨内膜附着面下的活性位点上，使破骨细胞不能发挥作用。这也解释了双膦酸盐在骨内半衰期长的原因。但当其一旦结合进骨基质后，在骨吸收活动期也能被破骨细胞摄取，进入细胞的双膦酸盐引起一系列生化反应如减少乳酸的产生，抑制溶酶体酶、焦磷酸酶的活性以及前列腺素和蛋白质的合成，导致破骨细胞“麻痹”。最近又有人提出，双膦酸盐是通过影响成骨细胞对骨溶解的过程发挥作用的。初步研究表明，双膦酸盐可通过抑制成骨细胞产生的细胞因子而阻止破骨细胞修复。临床研究表明，帕米膦酸钠、氯膦酸钠和利塞膦酸钠还能诱导破骨细胞的凋亡。

双膦酸盐能防止实验性的动脉、肾和皮肤钙化，局部应用可减少牙垢形成。全身应用依替膦酸盐不仅能抑制异位钙化，还能抑制异位骨化。如剂量充分，某些双膦酸盐如依替膦酸盐也能损伤正常钙化组织（如骨）的矿化。双膦酸盐在体外抑制磷酸钙形成的能力与其在体内抑制异位钙化的作用密切相关。它们在体内外都能强力地抑制骨吸收。阿仑膦酸盐也能防止负重情况下和非负重情况下的骨丢失。有人研究了双膦酸盐抑制乳腺癌细胞和前列腺癌细胞吸附到非矿化的骨外细胞基质的作用。结果表明，肿瘤细胞用双膦酸盐预处理可抑制肿瘤细胞吸附到非矿化和矿化的成骨细胞的细胞外基质上，且呈剂量依赖关系，其抑制强度为：伊本膦酸盐>NE-10244>帕米膦酸盐>氯膦酸盐。且在抑制肿瘤细胞的浓度不呈现任何细胞毒作用。双膦酸盐类药物无直接的抗癌作用，更无传统抗肿瘤药物的作用。

药代动力学

双膦酸盐口服很少吸收，含钙和铁的食物影响其吸收。如咖啡、橙汁可使阿仑膦酸钠吸收减少60%，食物可使其生物利用度减少40%，反之增加胃pH值，可使其生物利用度增加200%。它们的生物利用度约1%～10%。血液中的t1/2约15～60 min。口服剂量的20%～50%滞留在骨矿化部位，其余部分由尿排出。依替膦酸盐进入骨的速率约与钙及磷酸盐的进入速率相当。药物的分布容积为0.3～1.3 L/Kg。大多数双膦酸盐能长期保存在骨组织中。因此它们在骨中的t1/2很长。氯膦酸和帕米膦酸的骨内t1/2分别为120 d和300 d，阿仑膦酸排泄极为缓慢，其残留物的半衰期可长达10年。各双膦酸的其他的药动学参数也不尽相同。如氯膦酸和帕米膦酸骨内分布分别为30%和67%，而阿仑膦酸盐口服后1 h就有给药量的90%被骨摄取，并在骨组织中保持高浓度达72 h。以上3种药物尿中的排泄分别为80%(48 h内)，20%～55%(72 h内)和50%(72 h内)。氯膦酸盐和帕米膦酸盐的蛋白结合率分别为5%～7%和54%。在动物研究中发现有极微量的双膦酸盐分布在骨外组织，如肝、脾和其他组织。这可能是被网织内皮细胞吞噬的钙复合物所致，但人类几乎无此种情况存在，因为双膦酸盐迅速被清除体外。口服双膦酸盐剂量的66%左右直接由肾清除，其中95%以上经肾排泄，还有少量经肾分泌。

临床应用

双膦酸盐主要用于骨质疏松症，以及由多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌及肺癌等恶性肿瘤骨转移引起的骨代谢异常所致的高钙血症，减少骨病、骨痛和骨折的发生率，并能减轻高钙血症并发的恶心、呕吐、多尿症、口渴及中枢神经症状,改善患者的生活质量,也可用于防治变形性骨炎（paget's disease）。

开发上市情况

第一代双膦酸盐类药物：依替膦酸钠

第二代双膦酸盐类药物：氯膦酸钠、帕米膦酸钠和替鲁膦酸钠

最新一代双膦酸盐类药物：阿仑膦酸钠、奈立膦酸钠、奥帕膦酸钠、利塞膦酸钠以及伊班膦酸钠、唑来膦酸。

不良反应

国家食品药品监督管理局于2011年4月15日发布警示，双膦酸盐药物可能导致颌骨坏死、食管癌和肾功能衰竭等严重不良反应。提醒广大医务人员、公众和药品生产企业关注双膦酸盐药物安全性问题，警惕相关风险。

据了解，双膦酸盐药物主治骨质疏松症、恶性肿瘤骨转移和高钙血症。2005年起，美、英、加拿大等国药品监管局相继发布双膦酸盐药物的安全性信息，称部分患者用药后出现颌骨坏死、严重肌肉骨骼痛、食管癌和肾功能衰竭等症状，并建议修改相关药品说明书。

日前，国家药品不良反应监测中心在最新一期《药品不良反应信息通报》中，通报了双膦酸盐药物的严重不良反应，主要包括发热、呕吐、皮疹、腹泻、头晕、腹痛、肌肉骨骼痛、头痛、过敏样反应、胸痛、流感样症状、溃疡性口炎、低钙血症、心悸、厌食、消化不良、水肿、眼部症状等。截至2月底，该中心已收到相关不良反应报告1072例。其中，骨骼肌肉损害191例次、食道损害53例次、肾功能损害20例次、下颌骨损害3例次。

国家食品药品监督管理局建议，临床医生在使用双膦酸盐药物时应密切监护患者健康状况，针对不同状况调整治疗方案，避免或减少不良后果的发生。同时，建议生产企业及时完善产品说明书；详细告知药品安全性信息；主动监测并收集品种不良反应信息，制定分类风险管理计划，最大程度保障患者用药安全。

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