从1944年Dodd和Stillman 证实了硝基呋喃类化合物的抗菌作用以来, 5-硝基-2取代呋喃衍生物已发展为一类重要的抗感染药物,也将具有此类结构的药物称为硝基呋喃类药物。该类药物主要包括呋喃唑酮、呋喃妥因、呋喃西林等。由于呋喃唑酮的遗传毒性和致癌作用，2005 年美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）已禁止其在人类和动物中使用。硝基呋喃类主要用于治疗泌尿系感染、肠道细菌感染、皮肤创伤感染以及作为食品添加剂预防家禽肠道传染病。但硝基杂环类化合物具有细胞诱变性、动物致癌毒性已引起了临床的高度重视。
常见药物
1呋喃妥因
1.1药物作用
为一强力抗菌剂和杀菌剂, 对泌尿系统的炎症如肾孟肾炎、肾孟炎、膀胧炎、尿道炎以及阴道炎、前列腺炎等均有疗效。呋喃妥因抗菌作用确切机制尚未完全清楚, 一般认为是多重机制干预。其代谢产物黄素蛋白进入细菌内引起复杂的多重反应破坏细胞内核糖体蛋白、呼吸、丙酮酸盐代谢及其他大分子物质等, 并直接介导破坏DNA 使DNA 链断裂;通过抑制细菌体内的多种酶, 干扰细菌体内氧化还原酶系统, 主要抑制细菌的乙酰辅酶A 而阻断其碳水化合物的代谢;可以破坏细菌壁形成细菌内渗透压改变, 共同参与下起到杀菌和抑制细菌繁殖的作用。呋喃妥因从肠道吸收在血清及身体组织内并不能达到治疗浓度。75 %快速经肝脏代谢, 25%以原形从尿中排出, 呋喃妥因的消除半衰期为0 .5h -1h 。如果进食时服用, 其生物利用度可提高大约40%, 同时可以减少胃肠道反应。
1.2不良反应
常见不良反应为恶心、呕吐、厌食等消化道症状。其确切的机制尚不清楚, 可能与其在尿路感染治疗中的应用有限、血药浓度不高等有关。国内外许多研究报道显示呋喃妥因对MRSA 也非常敏感。澳大利亚不良反应咨询委员会(ADRAC)1978年- 2001年共收到18例呋喃妥因引起的周围神经病, 其中15 例为老年妇女, 剂量为100mg/ d-400mg/d(平均250mg/ d)。出现周围神经病的用药时间从3 周- >12 个月, 至2001 年8 月仅4 例患者恢复。也有认为呋喃妥因在使用20g 以上时易发生轴索变性感觉神经病, 停药后症状可部分好转, GFR 小于12ml/ min 更易发生。当前已经有长期使用呋喃妥因治疗引起间质性肺炎而死亡的病例, 新西兰不良反应监测中心已收到呋喃妥因引起急性和慢性肺不良反应的报告, 典型过敏反应发生在用药后1 周～2周, 慢性者可能发生在用药6 个月以后, 多数发生在经过一年或更长时间的呋喃妥因治疗的老年女性。因此对长期使用呋喃妥因的患者, 应监视肺功能。 ADRAC 目前已收到576 份呋喃妥因的可疑不良反应报告, 其中有142 份(占25%)是关于它对肺脏的影响。其中46 例长期使用呋喃妥因者, 经胸部X 线检查、CT扫描、组织活检或尸检可以确定有肺纤维化或间质性肺炎。虽然早期糖皮质激素治疗可能有效, 但是当前临床上易被忽视, 如患者出现呼吸困难或咳嗽、超敏反应、特殊的不适时需要及时处理。呋喃妥因对大多数革兰阳性和阴性菌如大肠埃希菌、腐生链球菌、肠球菌及变形杆菌有杀伤和抑制作用, 口服吸收好, 主要从小肠远端吸收, 排泄也快, 主要以原型从尿中排出, 有利于治疗尿路感染。口服100 mg 后尽管血药浓度峰值仅为1 mg/ L , 但尿中药物浓度>32 mg/ L ,可持续至少4 h。James在体外对临床分离的尿路感染病原体的最低抑菌浓度进行检测, MIC <64 ng/ L。因此, 呋喃妥因在尿道中具有较强的抗菌作用, 主要用于治疗急性、复发性泌尿系敏感菌引起的感染, 因血药浓度较低, 对胎儿无明显的副作用, 可用于孕期妇女。大量的流行病学调查结果显示, 孕期妇女服用呋喃妥因不会影响胎儿的发育。国外报道应用呋喃妥因患者很少发生多发性神经炎, 但是麻木或刺痛可发生于身体任何部位, 此时即需停药。本药可导致溶血性贫血。国内现有临床资料虽然较少, 但可看出亦能引起多发性神经炎。
2呋喃西林
2.1药物作用
为呋喃属中最早应用的杀菌剂，本品特点是对革兰氏阴性及阳性菌均有良好的杀菌及抑菌效果, 亦能杀原虫, 特别是能杀死对青霉素、氯霉索、链霉素、金霉素、磺胺类有抵抗性的菌株。但由于本品毒性较大, 大剂量可导致多发性周围神经炎的产生, 因此口服呋喃西林时应特别谨慎。一般多作外用药, 国外将本品与醋酸氢化可的松和局部麻醉药等配伍制成软膏剂, 用于局部抗菌抗炎症和麻醉止痛。本品的抗菌作用，Dod等认为是能可逆地阻止菌体内氧化酶系统的作用, 使细菌无法生存, 在一定的浓度下可以较长期的产生制菌作用。除对铜绿假单胞杆菌无效外, 足以杀死大部分引起伤口感染的常见致病菌, 且极少产生耐药性, 用呋喃西林浸透导尿管可有效地预防留置导尿管引起的泌尿系感染的发生, 而且高温高压消毒并不影响呋喃西林在导尿管上的抗菌活性及含量。呋喃西林外用可治疗和预防伤口感染, 如脓皮症, Ⅱ、Ⅲ 度烧伤及皮肤移植和供区感染。用呋喃西林溶液灌肠治疗急性菌痢, 腹痛减轻不明显, 止泻作用显著。
2.2不良反应
临床上应用呋喃西林的不良反应表现为:胃肠道反应,占51 %, 以恶心呕吐为主, 神经系统反应少见。外用不良反应主要为皮肤超敏反应亦少见。兰利东等报道1 例在用呋喃西林液嗽口时, 出现超敏反应, 表现为皮肤瘙痒, 全身出现团块丘疹并融合成片, 胸部和手臂较多。发生超敏反应机制可能是:首次用药, 药物作为一种变应原进入人体, 刺激B淋巴细胞产生IgE类抗体, 使机体致敏。短期同种变应原再次进入体内, 与肥大细胞及嗜碱性粒细胞膜上相应的Ig受体结合, 激活细胞, 导致细胞膜通透性增加, 嗜碱颗粒排出, 数分钟组胺、超敏嗜酸性粒细胞趋化因子等大量释放, 导致超敏反应发生。临床应用时应该注意病人个体差异, 采取预防措施。
3呋喃唑酮
3.1药物作用
呋喃唑酮（furazolidone），又名痢特灵，是硝基呋喃类抗菌药，对革兰阳性及阴性菌均有一定的抗菌作用，为广谱杀菌剂，对消化道多数菌，如大肠杆菌、葡萄球菌、沙门杆菌、志贺杆菌、部分变形杆菌、产气杆菌、霍乱弧菌等有抗菌作用，此外对梨形鞭毛虫、滴虫也有抑菌作用。呋喃唑酮口服经胃肠道很少吸收, 仅为给药量的5%，在肠内能保持较高浓度, 故临床上常用于治疗沙门菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、霍乱弧菌引起的肠道感染。
临床主要用于菌痢、肠炎，也可用于伤寒、副伤寒、梨形鞭毛虫病和阴道滴虫病，对胃炎及胃、十二指肠溃疡有治疗作用。近年来，呋喃唑酮的用途愈加广泛,据国内外报道, 用其治疗食管炎、胃窦炎、消化性溃疡均取得较好疗效, 特别是治疗消化性溃疡, 呋喃唑酮不但具有良好的近期溃疡愈合作用, 而且具有其他抗溃疡药所不具有的远期疗效;除了对幽门螺杆菌有杀灭作用外, 还有抑制胃酸分泌、保护胃黏膜、调节自主神经功能的作用。用呋喃唑酮保留灌肠治疗细菌性痢疾有较好的疗效。
3.2不良反应
呋喃唑酮引起神经系统毒性及精神障碍的临床症状，中枢神经系统毒性主要表现为头痛，头昏，视物模糊，眼痛，双眼对光反应减弱或消失，眼底视盘充血、边界模糊， 视网膜水肿，双耳耳鸣，听力下降等。周围神经系统毒性主要表现为感觉异常、感觉减退和肢体疼痛，远端较近端为重，会出现不同程度的“手套袜套型”感觉减退，末梢有针刺痛感， 皮肤对疼痛敏感， 走路和抓物时麻木疼痛明显， 病情较重者不能行走， 双下肢剧烈疼痛，怕风，足下垂、肌肉萎缩，不能持筷端物，腱反射减弱或消失；电生理改变表现为神经源性损害，主要是神经传导速度减慢，以感觉神经传导速度减慢为多见， 下肢重于上肢， 神经动作电位波幅减低。精神障碍主要表现为兴奋、失眠、多梦、精力充沛、活动增多、话多、惊恐、举止乖张、出现幻听和幻视等。目前呋喃唑酮致神经系统疾病及精神障碍的原因尚未明确，有以下三种说法：（1）有学说认为呋喃唑酮能干扰细菌的糖代谢，但同时也抑制了机体内有关糖代谢的酶系统，使糖代谢发生障碍，神经组织能量来源受阻，累及运动纤维和感觉纤维， 从而导致周围神经炎症的发生。（2）还有学者认为呋喃唑酮能抑制由丙酮酸生成乙酰辅酶A 的酶促过程，阻碍丙酮酸进入三羧酸循环，干扰糖代谢，导致丙酮酸堆积和神经组织能量缺乏，从而产生神经毒性的症状。（3）另外还有一种说法是呋喃唑酮不仅是一种抗菌药，而且是一种有效的单胺氧化酶抑制剂，口服呋喃唑酮后，在肠道菌群的作用下，产生的一种代谢产物叫2-羟乙肼（HEH），HEH 对单胺氧化酶（MAO）有明显的抑制作用。由于抑制MAO，单胺类递质的降解减少。服用呋喃唑酮1-3 d后，脑内去甲肾上腺素和5-羟色胺的含量增高60%- 70%，多巴胺增高20%。因此有人认为精神障碍的发生很可能与呋喃唑酮抑制了MAO，与脑内单胺类递质的浓度改变密切相关。
临床应用
硝基呋喃类主要用于治疗泌尿系感染、肠道细菌感染、皮肤创伤感染以及作为食品添加剂预防家禽肠道传染病。但硝基杂环类化合物具有细胞诱变性、动物致癌毒性已引起了临床的高度重视。
总结
尽管硝基呋喃类药物因其抗菌谱广、不易产生耐药性等诸多优势具有广阔应用前景。但其不良反应仍需临床关注。为避免副作用, 未来局部用药可能成为研究的热点。