秋水仙碱

生物碱

秋水仙碱，化学式为C22H25NO6，是一种历史悠久的药物，最初从百合科植物秋水仙中提取得到。它主要应用于治疗急性痛风发作，通过抑制炎症反应和白细胞趋化，迅速缓解痛风所致的关节疼痛和炎症。秋水仙碱的药理作用还包括干扰细胞内微管的聚合，影响细胞分裂，使其在治疗某些非痛风性疾病中也有一定应用。然而，秋水仙碱的治疗窗较窄，副作用较多，如恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，以及骨髓抑制、肝肾功能损害等。因此，在使用秋水仙碱时，患者需在医生指导下严格掌握用药剂量，密切监测药物不良反应，以确保用药安全。尽管如此，秋水仙碱因其独特的抗炎作用，仍在痛风治疗领域占有一席之地。

研究简史

秋水仙的历史可以追溯到公元前 1550 年，当时埃及医学文献 Ebers 纸草曾将这种含有秋水仙碱的植物视为治疗疼痛和肿胀的药物。

希腊植物学家 Dioscorides 的参考书《De mate ria medica》中提到了这种植物的毒性作用。罗马博物学家和哲学家老普林尼 (23-79 CE) 在他的医学著作中将秋水仙碱列为毒药。

第一个使用秋水仙碱类植物治疗急性痛风的案例是拜占庭医师亚历山大·特拉勒斯 (Alexander of Tralles，525-605 年) 。

受亚历山大笔记的影响，一些有影响力的波斯医师，如拉齐斯 (Rhazes，860-925 年) 和阿维森纳 (Avicenna，980-1037 年) 使用秋水仙碱治疗一种常见的古代疾病——痛风。然而，被视为英国医学之父的托马斯·西德纳姆 (Thomas Sydenham，1624-1689 年) 坚决反对使用任何形式的泻药（包括秋水仙碱）治疗痛风。

18 世纪，奥地利医生 Baron Anton von Störck(1731-1803) 在西方医学中推广了秋水仙碱。

1820 年，法国药剂师 Pierre-Joseph Pelletier 和 Joseph Bienaimé Caventou分离出了秋水仙碱这种生物碱化合物。

八十年后，西西里病理学家 Biaggio Pernice 发现了这种药物的抗有丝分裂作用。直到 2009 年，这种药物才被美国联邦药物管理局 (FDA) 批准用于治疗痛风急性发作和家族性地中海热。如今，秋水仙碱已成为治疗痛风和家族性地中海热等多种疾病的主要药物。

理化性质

秋水仙碱表现为无臭或几乎无臭的淡黄色针状针状或粉末，遇光变暗。

当加热分解时，秋水仙碱会放出一氧化碳、二氧化碳和氮氧化物的有毒烟雾。

遇光变暗，与氯仿形成 2 种结晶化合物。

植物来源

秋水仙碱最早是从秋水仙属植物中提取获得的。近年来，人们在山慈姑属（Iphigenia）、宫灯百合属（Sandersonia）、摇船花属（Androcymbium）、安圭拉氏兰属（Wurmbea）等秋水仙科不同属植物中发现了秋水仙碱，Vinnersten等研究认为秋水仙科的植物中普遍含有秋水仙碱，因此提出秋水仙碱可作为秋水仙科植物分类扩展的化学标志物。秋水仙科植物分布于非洲、亚洲、澳大利亚、欧洲和北美的温带和热带地区，科内各属植物均为多年生，地下球茎或块茎发达，全株含秋水仙碱，除秋水仙科外，百合科百合属（Lilium）、萱草属（Hemerocallis）的多种植物中也含秋水仙碱，秋水仙科与百合科是含秋水仙碱植物中最丰富的两个科。另外，菊科风毛菊属的水母雪莲（Saussurea medusa）和唐古特雪莲（Saussurea tangutica），天南星科天南星属的曲序南星（Arisaema curvatum），泽泻科慈姑属的慈姑（Sagittaria sagittifolia）也曾有关于秋水仙碱被提取分离的报道。目前秋水仙碱生产上常用的提取植物为秋水仙属（Colchicum）、山慈姑属（Iphigenia）和嘉兰属（Gloriosa）。嘉兰是一类攀缘植物，在印度分布广泛，其种子和块茎被大量出口至欧美用于药用秋水仙碱提取，而山慈姑属的丽江山慈姑则是中国药企生产秋水仙碱常用的基源植物。

秋水仙碱虽然在越来越多的植物中被发现和提取，但已报道的不同种类植物在秋水仙碱含量上差别较大。商业用途的秋水仙碱最早从秋水仙（Colchicumautumnale）中提取获得，该物种的种子中秋水仙碱质量分数为0.5%～0.6%。Pandey等从嘉兰（Gloriosasuperba）的干燥块茎中提取秋水仙碱，其质量分数可高达0.91%。除秋水仙属和嘉兰属外，前人还在山慈姑属、宫灯百合属和摇船花属植物中发现了一些秋水仙碱含量高的种类，如宫灯百合（Sandersoniaaurantiaca）的块茎中秋水仙碱含量为1.07%（质量分数），山慈姑属植物（Iphigeniaindica）球茎中秋水仙碱含量为3.250mg/g，摇船花属植物（Androcymbiumhierrense）的种子中秋水仙碱含量为4.500mg/g。即使是在相同属内，不同种间植物的秋水仙碱含量差异也较大，在6种安圭拉氏兰属植物中，Wurmbeadeserticola和W.tenuella的秋水仙碱含量分别为1.700mg/g和0.300mg/g。

制备方法

提取

生物碱是含氮有机物，传统提取方法包括煎煮、浸渍、渗漉等。由于大多数生物碱能溶于三氯甲烷、乙醚、乙醇、丙酮等有机溶剂，也能溶于酸性、碱性水溶液形成盐类，因此可选用不同溶剂提取植物中的生物碱。随着提取技术不断发展，双水相萃取、低共熔溶剂提取等新技术也被应用到生物碱提取中。天然秋水仙碱在植物中的分布因器官组织不同而不同，因此提取方法也可根据原材料特点及提取效率等要素进行选择。

一、浸提法

（1）水提取法

水提法直接以水为溶剂，适用于提取在水中溶解度较高的化合物。秋水仙碱易溶于水，Agrawal等以水为溶剂在室温下浸渍嘉兰茎块的干燥粉末，获得的秋水仙碱质量分数可达0.31％。除纯水外，酸和碱的水溶液也常用于生物碱提取。生物碱通常与盐酸形成生物碱氯化物，其在水中的溶解性优于碱性生物碱。

（2）有机溶剂提取法

甲醇、乙醇、三氯甲烷等有机溶剂是秋水仙碱提取中常用的提取溶剂。针对不同的提取材料，秋水仙碱提取剂可选用单一的有机溶剂，也可用混合溶剂。

2、回流法

回流提取是以乙醇等沸点低的有机溶剂与原料混合后在水浴中加热，溶剂挥发后经冷凝作用重新回流到提取容器中提取目标成分。

3、超声提取法

超声波是一种高频机械波，可产生高速、强烈的空化效应高效破碎细胞，增强细胞壁和细胞膜的通透性及溶剂的穿透力，使提取溶剂更易接触目标成分，从而提高目标化合物的溶出速度和溶出量。

4、超临界CO2萃取法

利用处于临界状态的CO2作为媒介，它具有液体对物料的高渗透性和溶解能力以及气体的高扩散性和低黏度。通过控制压力和温度，这种方法可以选择性地提取不同极性、不同沸点和不同相对分子质量的成分，而且提取物中不含有溶剂残留。与传统提取方法相比，超临界CO2萃取法更高效、快速、环保。

5、微波助提法

主要利用微波对细胞膜的生物效应。微波能穿透组织细胞，导致细胞内压力和温度升高，当压力超过细胞承受能力时细胞膜破裂，各种有效成分将从细胞进入溶剂中。

6、酶促提取法

利用酶在提取过程中降解细胞壁及细胞间质中的成分，通过破坏细胞渗透阻力，将细胞内的有效成分分离出来。

7、双水相萃取法

这是由两种化学结构不同的亲水性聚合物，或一种亲水性聚合物、低相对分子质量亲水性有机溶剂与无机盐在水中以适当浓度形成的互不相容的两水相系统。当目标物进入双水相体系后，因相对分子质量大小、电荷作用和各种力的存在以及环境影响使其在上相和下相中浓度不同而实现分离。此方法与传统的液液萃取、固相萃取等方法相比，具有操作简单、萃取条件温和、不使用有机溶剂等优点。

8、除上述方法外，生物碱提取已从使用单一方法演变为多种方法的集成应用。

分离提纯

1、膜分离技术:

微滤：常用 0.45 μm 孔径的微滤膜进行初级纯化，截留杂质，为后续分离提供高纯度溶液。

超滤、纳滤、反渗透:根据需要可选择更精细的膜分离技术进一步纯化和浓缩秋水仙碱。

2. 色谱法:

薄层色谱 (TLC)：利用硅胶等固定相分离秋水仙碱，操作简单，成本低，可高通量检测。

柱色谱：常用中性氧化铝等吸附剂，可分离高纯度的秋水仙碱，纯度可达 98% 以上。

3. 树脂吸附法:

大孔吸附树脂：具有吸附量大、分离效率高、操作简单等优点，可用于分离纯化秋水仙碱。

选择合适的树脂：非极性和弱极性树脂对秋水仙碱吸附效果较好。

合成

首先是Schmalz小组在2005年提出的方法，该方法的起始原料为Weinreb酰胺，关键步骤在于利用醋酸铑催化环化反应来构建七元环。这一方法虽然合成步骤较多，但展示了铑催化环化在构建复杂环系中的潜力。其次是李闯创小组在2017年提出的方法，起始原料为2,3,4-三甲氧基苯甲醛，关键步骤是通过间氯过氧苯甲酸氧化重排反应来构建三环骨架。这一方法的合成步骤相对较少，通过重氮化反应和环化反应高效地实现了三环体系的构建。这些合成方法各有特点，为秋水仙碱的合成提供了不同的途径。

药理生物作用

秋水仙碱具有多种药理作用，但也伴随着一定的毒副作用，同时还展现出一些其他的作用。

1、抗炎作用

抗痛风性关节炎: 秋水仙碱是治疗痛风性关节炎的有效药物，能够缓解疼痛，消退炎症。其作用机制包括降低IL-6、IL-1β、TNF-α等细胞因子水平，减少炎性细胞浸润，抑制尿酸钠诱导的关节炎。

抗胰腺炎: 秋水仙碱可以减轻急性胰腺炎大鼠的炎症反应，改善微循环，降低胰腺及肺组织中氧化应激产物，减少活性氧的产生。

抗肝炎: 秋水仙碱能够修复中毒性肝炎小鼠的肝细胞，改善肝功能，治疗早期肝硬化。其作用机制包括刺激胶原酶活性，促进胶原降解，降低血清胆红素水平。

抗肺炎: 秋水仙碱作为临床抗炎药物，可通过抑制中性粒细胞功能、抑制NLRP3炎症小体活化、延迟细胞焦亡等途径，减轻COVID-19患者的细胞因子风暴，降低病死率。

2、心血管系统保护作用

治疗心绞痛: 小剂量秋水仙碱可以降低血清中hs-CRP、IL-6及血管紧张素II水平，有效治疗心绞痛合并急性痛风。

治疗心肌纤维化: 秋水仙碱能够降低OPN、TGF-β1、PAI-1等炎症因子和免疫球蛋白水平，延缓原发性初发高血压合并高尿酸血症患者的心肌纤维化。

保护心房组织: 秋水仙碱可能通过降低特发性心房颤动乙酰胆碱依赖性钾通道基因(Kir 3.4) mRNA水平，减少心房肌组织炎症反应，从而减少家兔无菌性心包炎模型快速房性心律失常的发生。

治疗心肌梗死: 秋水仙碱能通过降低尿酸水平，改善炎症因子，从而对急性心肌梗死产生治疗作用。

治疗心衰、冠心病: 秋水仙碱可减少白细胞介素18和白细胞介素1 β的产生，长期服用可降低冠心病的发病率。小剂量秋水仙碱可以改善急性冠状动脉综合征的炎症和血管内皮功能，降低心血管不良事件的发生率。

3.、抗增殖作用

抑制成纤维细胞增殖: 秋水仙碱可通过抑制甲状腺相关眼病的细胞周期来抑制其增殖，且可能通过抑制人肾成纤维细胞源TGF-β分泌来抑制RF细胞增殖。

抑制癌细胞增殖: 秋水仙碱合成的系列衍生物对人粒细胞白血病细胞株K562具有显著的抗增殖活性。秋水仙碱油膏和争光81也早已用于乳腺癌和皮肤癌的治疗。秋水仙碱微球对人乳腺癌细胞具有毒性，能抑制其生长。秋水仙碱位点抑制剂能抑制P-糖蛋白的mRNA和蛋白水平表达，具有抗肿瘤细胞多药耐药作用，还能通过抑制人肺癌细胞紫杉醇耐药株细胞的细胞周期从而克服A549/Taxol细胞的MDR作用。

抑制胶质瘤细胞增殖: 在一定剂量范围内，秋水仙碱能抑制肝细胞凋亡从而缓解斯氏狸殖吸虫导致的肝损伤，且抑制凋亡与用药剂量呈正相关。秋水仙碱能抑制小鼠神经胶质瘤细胞(G422)的生长与药物浓度呈正相关，还能显著抑制C6胶质瘤细胞生长。

4、生物作用

秋水仙素能够抑制纺锤丝的形成,并能使已形成的纺锤丝解聚,从而抑制纺锤体的形成。具体机制如下:

（1）秋水仙素化学结构的C环和微管蛋白结合,干扰纺锤体的功能。纺锤体由微管蛋白组装而成,是细胞分裂过程中染色体平均分配到两极的必要结构。微管是由α、β微管蛋白的异源二聚体及少量微管结合蛋白聚合而成的亚稳定动态结构。秋水仙素化学结构的C环与β微管蛋白的第1~46和214~241氨基酸残基片段交联,当结合秋水仙素的β亚基组装到微管末端后,其他的微管蛋白亚基就很难再于该处进行组装,从而抑制微管蛋白的聚合,破坏微管形成,抑制纺锤体形成并抑制细胞有丝分裂。

（2）秋水仙素也是一种微管解聚剂,可促使微管蛋白解聚。当秋水仙素与正在进行有丝分裂的细胞接触时,秋水仙素结合到微管蛋白的上述特定位点,破坏α与β微管蛋白形成的二聚体结构,引起原有微管解聚,导致细胞不能正常形成纺锤丝,即使姐妹染色单体能够分离也不能被牵引到细胞的两极,从而导致染色体数目加倍。

秋水仙素的作用是可逆的。当生物体内的秋水仙素被代谢降解后其作用消失,不再抑制微管和纺锤丝形成,细胞即可继续分裂。

5、毒副作用

胃肠道症状: 恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。

肝肾损害: 肝肾功能损害，出现意识改变、肌肉神经病变、代谢性酸中毒、水电解质紊乱、呼吸和循环衰竭等。

心脏毒性: 严重者可能因循环衰竭和致命性心律失常丧失生命。

6.、其他作用

抗纤维化: 秋水仙碱可以提高人瘢痕疙瘩成纤维细胞中的MMP-1、MMP-2的表达水平，从而抗纤维化、抑制瘢痕疙瘩形成。

治疗掌跖脓疱病: 秋水仙碱联合窄谱中波紫外线治疗掌跖脓疱病，其机制为降低血清中TNF-α、IL-8的表达水平，从而起到治疗作用。

诱导卵母细胞去核: 0.6 μg/mL秋水仙碱联合氯化锶可以诱导卵母细胞去核，卵母细胞既不会受到损伤也不会引起氧化应激，该方法有利于提高哺乳动物克隆率。

抗HBV: 秋水仙碱还能抑制乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)和乙肝病毒共价闭环DNA(HBV-cccDNA)的生成，在体外产生抗HBV的作用。

总结秋水仙碱具有多种药理作用，在抗炎、心血管系统保护、抗增殖等方面展现出良好的应用前景。然而，其毒副作用也不容忽视，需要谨慎使用。未来研究应着重于探索其作用机制，开发更安全有效的药物剂型，并拓展其临床应用范围。

安全事项

安全信息

安全术语S13：Keep away from food,drink and animal feeding stuffs.

远离食品、饮料和动物饲料保存。S45：In case of accident or ifyou feel unwell, seek medical advice immediately (show the lable wherepossible).发生事故时或感觉不适时，立即求医（可能时出示标签）。

风险术语R26/28：Very toxic by inhalationand if swallowed.吸入和吞食有极高毒性。

使用原则

使用中，我们应遵循以下原则：

尽早使用，疼痛是痛风急性发作的特征之一，24小时内疼痛感达到最高峰，所以尽早使用秋水仙碱才有意义。尽早使用可有效缓解疼痛，减轻患者痛苦，缓解焦虑，提高生活质量。

小剂量使用，大量数据证明，小剂量秋水仙碱（1.5～1.8mg/d）与大剂量秋水仙碱（4.8～6.0mg/d）相比，不良反应发生率更低，也就是说小剂量使用更安全。

目前最新的用药方法是：发病初期，先服用1mg,1h后再服1片，12h后开始规则用药，每天2～3片。对于慢性痛风患者，在使用降尿酸药的基础上，每日口服小剂量（0.5～1mg），服用秋水仙碱至少3个月，可以有效预防痛风的发作。

联合用药，需要特别注意的是，如果在痛风发作之前，没有应用秋水仙碱，则此时不宜单独使用，建议同时合并非甾体抗炎止痛药使用，或根据病情联合使用糖皮质激素。在使用过程中，密切关注患者的肝肾功能、发病年龄、合并用药等，这些都能影响秋水仙碱的毒性。

使用注意事项：在使用秋水仙碱时，还需注意以下事项。对于肾功能严重不全者，应适当减少秋水仙碱的用量；严重肾衰竭者及妊娠期者禁止使用秋水仙碱。肝功能损害者禁用秋水仙碱。秋水仙碱对肝脏的毒性较大，长期使用秋水仙碱要密切监测肝功能。骨髓造血功能低下者、骨髓造血功能低下者禁用秋水仙碱。秋水仙碱会导致骨髓抑制，引起白细胞、血小板下降，所以服药期间应定期监测血常规。胃肠道反应秋水仙碱的主要不良反应是胃肠道表现，如恶心、腹痛、腹泻、食欲不振等。如果出现上述症状，建议停用。

秋水仙碱的安全窗口过窄，缺点明显，但治疗优势突出，目前还没有一种新型的药品可以替代，所以它是一把双刃剑，需要在医生的指导下，严格控制剂量，正确、安全地使用，并且定期检查肝肾功能。疼痛是痛风急性发作的特征之一，24小时内疼痛感达到最高峰，所以尽早使用秋水仙碱才有意义。

法律规范

国家药品监督管理局在2020年发布了关于修订秋水仙碱片说明书的公告。该公告要求所有秋水仙碱片生产企业根据《药品注册管理办法》等规定，对说明书进行修订，并在规定时间内报备。修订内容涉及药品标签的也需要相应更新。此外，生产企业需要对新增不良反应发生机制进行研究，并做好使用和安全性问题的宣传培训。临床医师和药师需要仔细阅读修订内容，并在选择用药时进行充分的获益/风险分析。患者则应严格遵医嘱用药，并仔细阅读说明书。

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