细胞外基质

生物学用语

细胞外基质（extracellular matrix，ECM）是分布于细胞外空间的非细胞性物质，主要由细胞分泌的蛋白质和多糖组成，构成复杂的纤维网络结构。人体细胞外基质的成分复杂多样，但均包含5类不溶性大分子：胶原、非胶原蛋白、弹性蛋白、糖胺聚糖和蛋白聚糖。

生理组成

构成细胞外基质的大分子种类繁多，可大致归纳为胶原蛋白、非胶原蛋白（纤连蛋白与层粘连蛋白）、弹性蛋白、蛋白聚糖与氨基聚糖，按分布部位划分主要分为基底膜（Basement membrane）和间质基质(Interstitial matrix)。

胶原蛋白

胶原蛋白（Collagen）属于不溶性纤维形蛋白质，是细胞外基质的主要成分，遍布于各器官和组织。胶原蛋白一般占哺乳动物体内蛋白总量的25%（质量分数）。结缔组织中的胶原主要是Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原，Ⅳ型胶原主要存在于基底膜。以肝脏为例，胶原蛋白在肝脏中的主要类型、结构及其在基底膜和间质基质中的分布详见右图。

胶原蛋白为动物结缔组织提供抗外张力的能力。其基本结构为三股胶原蛋白多肽链相互缠绕形成的三螺旋结构，直径为1.5nm。部分类型的胶原蛋白三螺旋可组合成相互平行的有序多聚体，称为胶原蛋白纤丝（collagen fibril），其直径在10-300nm，长度可达几μm。胶原蛋白纤丝可以进一步组装成直径为0.5-3μm、长度为上百μm的胶原蛋白纤维（collagen fibre），这是细胞外基质最主要的组成部分之一。胶原蛋白纤维的取向受成纤维细胞（fibroblast）控制。例如在腱组织中，成纤维细胞会牵引胶原纤维定向移动，使其按照组织中张力的轴线方向分布。另外一些类型的胶原蛋白起在胶原纤维表面进行修饰的作用，用以促进胶原纤维之间及它们与细胞外基质中其它成分如糖蛋白的连接。

细胞并不是与胶原蛋白进行直接接触来连接的。细胞有一类被称为整合素（Integrin）的跨膜蛋白，其为二聚体结构，一端连接胞内的微丝（Actin filament），另一端跨膜连接胞外的纤维黏连蛋白（Fibronectin）。纤维黏连蛋白的另一端则被固定在胶原纤维上。这一结构连同起辅助固定作用的衔接蛋白（Adaptor protein）一起，起到细胞与细胞外基质的连接作用。

成纤维细胞、成软骨细胞、成骨细胞、成牙质细胞、成肌细胞、脂肪细胞、内皮细胞及某些上皮细胞均可分泌胶原蛋白。

胶原蛋白的降解与一般蛋白质有所不同，胶原的转换率较慢，半生期为数周至数年不等。未变性胶原的典型三股螺旋结构对一般蛋白水解酶具有很强的抵抗力，故不易降解。Ⅰ型胶原必须在一定的胶原酶的作用下，于胶原分子距氨基末端3/4处的Gly-Ile或Gly-Leu之间的肽键断开后，才能被一般的蛋白酶降解；Ⅳ型胶原因三股螺旋结构不连续，故可在非螺旋结构域直接被胃蛋白酶水解为数个片段。组织来源不同的胶原酶对不同类型胶原的水解能力强弱不等，且各种组织产生并释放的胶原酶通常以无活性的形式存在，经蛋白酶作用后可变为有活性的胶原酶。

具有转移潜能的肿瘤细胞产生的胶原酶能特异性作用于Ⅳ型胶原而破坏基底膜，为侵袭、转移创造条件。

非胶原糖蛋白

非胶原糖蛋白的共同特点是既可与细胞结合，又可与细胞外基质其他大分子结合，将细胞黏着于细胞外基质。ECM中的糖蛋白包括黏附蛋白中层黏连蛋白（LN）、纤维黏连蛋白（FN）、接触蛋白（ND）与抗黏附蛋白肌腱生长蛋白（Tenascin，TN）、骨黏连蛋白（Osteonecin，BM-40）、基底膜蛋白（Bamin）等，TN是ECM寡聚糖蛋白，BM-40是一种富含半胱氨酸残基的ECM糖蛋白。

1、纤维黏连蛋白

纤维黏连蛋白（Fibronectin，FN，又称冷不溶球蛋白CIG、转化敏感性细胞外巨蛋白质LETS、成纤维细胞表面抗原FSA、调理素-α2糖蛋白、血清细胞粘合因子、纤连素、纤维连接蛋白、纤维结构蛋白、纤连蛋白、纤黏连蛋白）是发现最早的细胞外基质非胶原糖蛋白，某些肿瘤患者血浆纤维黏连蛋白升高，腹水中的纤维黏连蛋白浓度可协助鉴别肿瘤性腹水与非肿瘤性腹水（两者相差10倍），纤维黏连蛋白促进细胞迁移的作用对于肿瘤细胞较正常细胞更强，某些肿瘤细胞对纤维黏连蛋白的趋化性可能与肿瘤的侵袭、转移和转移时的器官定位有关。

2、层黏连蛋白：

层黏连蛋白（Laminins，LN）存在于早期胚胎、纤维化及某些肿瘤细胞之间，在正常血液及组织液中的浓度极低。层黏连蛋白具有与Ⅳ型胶原（Collagen IV）、Nidogen（也叫Entactin）、硫酸乙酰肝素（Heparan sulfate）等分子结合的部位，而层黏连蛋白与Ⅳ型胶原、Nidogen、硫酸乙酰肝素等分子的结合对基底膜的构成具有重要意义；层黏连蛋白尚可与上皮细胞、内皮细胞、神经细胞、肌细胞及多种肿瘤细胞结合。

弹性蛋白

生物组织中弹性较大的结构蛋白，较大量存在于韧带、血管壁和皮肤等弹性组织中，是弹性纤维的主要成分。能拉长到原长度的几倍，在张力松弛后很快恢复到原来的大小和形状。具有高弹性的原因是由于在弹性蛋白形成过程中，赖氨酸残基间发生了交联；并且只有在铜离子存在下交联才会发生，否则弹性蛋白将成为无弹性粘性组织。弹性蛋白有三分之一残基是甘氨酸，脯氨酸含量较大。因成熟的弹性蛋白包含许多交联结构，故难溶于水，而其先驱体弹性蛋白原则溶于水。弹性蛋白中的极性残基含量极低，因此化学稳定性很好。弹性蛋白分三级结构：一级结构存在β转折；二级结构中大量β转折形成元弹性蛋白螺旋；三级结构由3股元弹性蛋白螺旋拧成，叫弹性蛋白纤维。是β转折中的化学键旋转造成螺旋而具有弹性。

蛋白聚糖与氨基聚糖

1.氨基聚糖

氨基聚糖（glycosaiminoglycan，GAG）又称糖胺聚糖，是由重复二糖单位构成的无分枝长链多糖。其二糖单位通常由氨基己糖（氨基葡萄糖或氨基半乳糖）和糖醛酸组成，但硫酸角质素中糖醛酸由半乳糖代替。氨基聚糖依组成糖基、连接方式、硫酸化程度及位置的不同可分为6种，即透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、肝素、硫酸角质素。

透明质酸（hyaluronic acid，HA）是唯一不发生硫酸化的氨基聚糖，其糖链特别长。氨基聚糖一般由不到300个单糖基组成，而HA可含10万个糖基。在溶液中HA分子呈现无规则卷曲状态。如果强行伸长，其分子的长度可达20μm。HA整个分子全部由葡萄糖醛酸及乙酰氨基葡萄糖二糖单位重复排列构成。由于HA分子表面有大量带负电荷的亲水性基团，可结合大量水分子，因而即使浓度很低也能形成黏稠的胶体，占据很大的空间，产生膨压。在细胞外基质中，透明质酸倾向于向外膨胀，产生压力，使结缔组织具有抗压的能力。

在胚胎组织中透明质酸是增殖细胞和迁移细胞的细胞外基质的主要成分。透明质酸结合于许多迁移细胞的表面，使细胞保持彼此分离，使细胞易于运动迁移和增殖并阻止细胞分化。在发育过程中，透明质酸的作用是防止细胞在增殖完成或迁移到位之前过早地进行分化。同时透明质酸也是蛋白聚糖的主要结构组分，在结缔组织中起强化、弹性和润滑作用。

细胞表面的HA受体为CD44及其同源分子，属于hyaladherin族。所有能结合HA的分子都具有相似的结构域。

HA虽不与蛋白质共价结合，但可与许多种蛋白聚糖的核心蛋白质及连接蛋白质通过非共价键结合而参加蛋白聚糖多聚体的构成，在软骨基质中尤其如此。

除HA及肝素外，其他几种氨基聚糖均不游离存在，而与核心蛋白质共价结合构成蛋白聚糖。

2. 蛋白聚糖

蛋白聚糖（proteoglycan）是氨基聚糖（除透明质酸外）与核心蛋白质（coreprotein）的共价结合物。分布于所有结缔组织及许多细胞表面。核心蛋白质的丝氨酸残基（常有Ser-Gly-X-Gly序列）可在高尔基复合体中装配上氨基聚糖（GAG）链。其糖基化过程为通过逐个转移糖基首先合成由四糖组成的连接桥（Xyl-Gal-Gal-GleUA），然后再延长糖链，并对所合成的重复二糖单位进行硫酸化及差向异构化修饰。一个核心蛋白质分子上可以连接1~100个以上GAG链。与一个核心蛋白质分子相连的GAG链可以是同种或者不同种的。

许多蛋白聚糖单体常以非共价键与透明质酸形成多聚体。核心蛋白质的N端序列与CD44分子结合透明质酸的结构域具有同源性，所以同样属于hyaladherin族。

蛋白聚糖多聚体的分子量可达108kD以上。其体积可超过细菌，如构成软骨的蛋白聚糖Aggrecan，其GAG主要是硫酸软骨索(chondroitin sulfate，CS)，但还有硫酸角质素（keratan sulfate, KS），其含量不足或代谢障碍可引起长骨发育不良，四肢短小。

生物学合成

哺乳动物中，细胞外基质的成分由成纤维细胞及成骨细胞（Osteoblast）合成，其中前者位于皮肤、肌腱及其它结缔组织中，后者位于骨骼中。胶原蛋白、非胶原糖蛋白等物质在这些细胞中被合成，并通过胞外分泌（Exocytosis）释放到其外部，在胞外完成组装。例如，胶原蛋白在组装前以原骨胶原（Procollagen）的形式在这两种细胞中被合成，其在N端及C段各比胶原蛋白多一段保护性肽链。当原骨胶原被分泌到胞外时，存在于细胞外的成骨胶原蛋白酶（Procollagen proteinase）将两端的保护性肽链切去，并完成胶原蛋白高级结构的组装。部分人群的这一蛋白酶存在缺陷，会导致细胞外基质的紧致性丧失，产生皮肤的过度伸展性（Hyperextensibility）。这一疾病称为Ehlers‐Danlos综合征。

生物学功能

研究表明，细胞外基质并非像过去认为的仅仅起惰性支持物的作用，或将细胞连接在一起，形成组织、器官。而是含有大量信号分子，积极参与控制细胞的生长，极性，形状、迁移和代谢活动。

与细胞外基质有关的信号通路可大致分为两类，从里到外（inside out）及从外到里（outside in）。其中，一种从外到里的信号通路已被证实与细胞增殖有关（Miranti and Brugge, NCB, 2002）。

对人类细胞的研究表明，细胞外基质中的纤粘蛋白主要由成纤维细胞、上皮细胞等分泌并附着在细胞表面，其作用是促进细胞对基质的贴附，细胞之间的粘着，细胞内微丝及应力纤维的构建。现已经观察到转化的体外培养的成纤维细胞，表面纤维蛋白量减少，与此相关地细胞形态变圆，与培养基底贴附松弛，胞内应力纤维大大减少，细胞密集，重叠生长。这种转化细胞接种入正常机体，常能长成癌块，并侵润正常组织，发生广泛转移。又如上皮细胞分泌胶原蛋白和膜粘蛋白于上皮组织的基底层上，反之，这些蛋白又作为信号“指挥”上皮细胞生长、迁移的方向。在胚胎发育或愈伤再生时，上皮细胞正是沿着基底层发展的。由此可知，调节细胞生长、发育的若干信息正是通过胞外基质传递的。

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