美金刚

美金刚

美金刚属于兴奋性氨基酸受体拮抗剂,用于治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆。盐酸美金刚片为白色至类白色、双面凸起的椭圆形薄膜衣片,两面各有一条刻痕。

基本信息
【性状】盐酸美金刚的化学名称 :1-氨基-3,5-二甲基金刚烷胺盐酸盐
分子式 :C12H21N·HCl,分子量 :215.77。
【用法用量】该品应由对阿尔茨海默痴呆的诊断和治疗富有经验的医生处方并指导患者的使用。患者身边有按时监督患者服药的照料者的情况下才能开始治疗。应按照现行的诊断标准和指南对痴呆进行诊断。
成人 :每日最大剂量20 mg。为了减少副作用的发生,在治疗的前3周应按每周递增5 mg剂量的方法逐渐达到维持剂量,具体如下 :治疗第1周的剂量为每日5 mg(半片,晨服),第2周每天10 mg(每次半片,每日2次),第3周每天15 mg(早上服1片,下午服半片),第4周开始以后服用推荐的维持剂量每天20 mg(每次1片,每日2次)。
美金刚片剂可空腹服用,也可随食物同服。
【药物过量】对症处理
【禁忌】对该品过敏者
患者须知
【注意事项】肾功能损害患者 :对于肾功能轻度损害(血清肌酐水平不超过130 mmol/L)患者,无需调整剂量。对于中度肾功能损害(肌酐清除率40-60mL/min/1.73 m2)患者,应将本品剂量减至每日10mg。目前尚无本品用于严重肾功能损害(肌酐清除率小于9 mL/min/1.73 m2)患者的资料,因此不推荐在这种患者中使用本品。
肝功能损害患者 :目前尚无美金刚应用于肝功能损害患者的资料。
癫痫患者、有惊厥病史、或癫痫易感体质的患者应用美金刚时应慎重。
尿液pH值升高的患者服用本品时必须进行密切监测。
心肌梗塞、失代偿性充血性心力衰竭和未有效控制的高血压患者应用美金刚的资料有限,因此这些患者服用本品时应密切观察。
中重度至重度阿尔茨海默型痴呆病通常会导致驾驶和机械操作能力的损害,而且本品可能改变患者的反应能力,因此服用本品的患者在驾车或操作机械时要特别小心。
【儿童用药】尚不明确
【老年用药】65岁以上患者的推荐剂量为每日20 mg(每次10 mg,每日2次)
【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠 :目前尚无本品用于妊娠患者的临床资料。动物实验显示在给予相当于或略高于人体用药剂量水平的美金刚时可能导致胎儿宫内发育迟缓。对人体的潜在危险性尚不清楚。除非明确需要,在妊娠期不应服用本品。
哺乳期 :尚不明确美金刚是否能够从母乳中泌出,但是考虑到美金刚的亲脂性,这种可能性是存在的。因此哺乳期妇女服用本品时应停止哺乳。
不良反应】该品的不良事件总发生率与安慰剂水平相当,且所发生的不良事件通常为轻中度。
本品的常见不良反应(发生率低于2%)有幻觉、意识混沌、头晕、头痛和疲倦。少见的不良反应(发生率为0.1-1%)有焦虑、肌张力增高、呕吐、膀胱炎和性欲增加。
根据自发报告,有癫痫发作的报告,多发生在有惊厥病史的患者。
药物相互作用】根据该品的药理作用和作用机制,可能有下列相互作用 :
· 在合并使用NMDA拮抗剂时,左旋多巴,多巴胺受体激动剂和抗胆碱能药物的作用可能会增强,巴比妥类和神经阻滞剂的作用有可能减弱。美金刚与抗痉挛药物(如丹曲洛林或巴氯芬)合用时可以改变这些药物的作用效果,因此需要进行剂量调整。
· 因为美金刚与金刚烷胺在化学结构上都是NMDA拮抗剂,因此应避免合用,以免发生药物中毒性精神病。同样道理,也不应将美金刚与氯胺酮或右美沙芬合用。在已发表的一个报道中,美金刚与苯妥英合用可能风险增加。
· 由于其它药物(如西咪替丁,雷尼替丁,普鲁卡因酰胺,奎尼丁、奎宁以及尼古丁)与金刚烷胺共用相同的肾脏阳离子转运系统,因此也有可能与美金刚产生相互作用,导致血浆水平升高的潜在风险。
· 美金刚与双氢克尿噻或任何一个含双氢克尿噻的复方制剂合并应用时有可能使双氢克尿噻的血清水平降低。
美金刚在离体条件下不抑制细胞色素酶(CYP 1A2、2A6、2C9、2D6、2E1、3A)、环氧化物水解酶和硫酸化以及含单氧化酶的黄素的活性。
查看 易倍申 薄膜衣片的详细药物相互作用
【FDA妊娠分级】B级: 在动物繁殖研究中(并未进行孕妇的对照研究),未见到药物对胎儿的不良影响。或在动物繁殖性研究中发现药物有副作用,但这些副作用并未在设对照的、妊娠首3个月的妇女中得到证实(也没有在其后6个月具有危害性的证据)。
【药理作用】越来越多的证据显示谷氨酸能神经递质功能障碍(尤其是NMDA受体功能损害时)会表现出神经退行性痴呆的临床症状和疾病进展。
美金刚是一种电压依赖性、中等程度亲和力的非竞争性NMDA受体拮抗剂。它可以阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤。
临床试验 :在全球已经完成的美金刚7个主要三期临床试验中,采用平行、双盲、安慰剂、对照方案设计,对2628名轻度至重度的阿尔茨海默型痴呆患者进行精神和神经量表的评估。7个主要试验的综合评估结果显示本品安全、有效。其中2个主要的临床试验摘要如下 :
317名中重度至重度阿尔茨海默型痴呆患者参加的平行、双盲、安慰剂、对照试验
目的 :评价美金刚用于治疗中重度至重度原发性痴呆的临床有效性和安全性。
方法 :根据DSM-III-R标准对“痴呆”进行诊断,且通过GDS整体恶化评分量表(5-7期)和MMSE简易精神状态量表(<10分)对严重程度进行评定。
主要终点是由医生进行评定的临床有效性总评变化量表(CGI-C)和由护士评定的老年患者行为评分法(BGP)的“关怀依赖”分项分数。次要终点包括修订的D-量表(Arnold/Ferm)。
结果 :ITT样本包括接受每种方案治疗的166和151例患者。在第12周进行ITT终点分析,82例患者服用美金刚10 mg/天, 84例服用安慰剂。痴呆类型的49%为阿尔兹海默型,其余的51%为血管型(经过CT扫描证实和Hachinski评分)。
美金刚在CGI-C量表中表现出73% 比45%的阳性反应(分层的Wilcoxon统计p<0.001),并独立于痴呆病因学分型之外。在BGP分项分数“关怀依赖”的结果是美金刚组改善3.1点,安慰剂组改善1.1点(p=0.016)。两个独立目标的变量的一致性反应观察结果是美金刚组61.3%,安慰剂组31.6%。D-量表评价ADL功能的次要终点分析支持主要终点结果。关于安全性的特征,在接受观察的不同治疗组之间没有发现显著性差异。
结论 :本试验的结果支持将美金刚用于治疗重度痴呆时具有改善患者功能并降低关怀依赖的设想。
252名中度至重度阿尔茨海默型痴呆患者参加的平行、双盲、安慰剂、对照试验
目的 :美金刚用于阿尔茨海默病治疗的有效性和安全性。
方法 :患有中到重度阿尔茨海默病的患者被随机指定服用安慰剂或美金刚(20 mg/天,持续治疗28周)。主要有效性变量是临床医生访视为基础的印象变化加护理人员信息(CIBIC-Plus)和阿尔茨海默病协调性研究-日常生活行为量表修正用于评估重度痴呆(ADCS-ADLsev)。次要的有效性终点包括严重精神障碍SIB以及其他对认知、功能和行为的测量。
结果 :本项研究总共收治了来自32个美国研究中心的252名患者(女性67% ;平均年龄76岁)。其中,有181(72%)名患者完成了整个研究,并在第28周进行了评估。有71名患者过早地中断治疗(其中42名患者服用安慰剂,29名患者服用美金刚)。服用美金刚的患者比服用安慰剂的患者治疗效果好,表现在CIBIC-Plus(最接近一次观察的结转P=0.06,所有观测值P=0.03),ADCS-ADLsev(最接近一次观察的结转P=0.02,所有观测值P=0.003),严重精神障碍SIB(最接近一次观察的结转P<0.001,所有观测值P=0.002)。没有观察到美金刚治疗与显著性的不良反应发生率相关。
结论 :美金刚可以减少中到重度的阿尔茨海默病临床症状的恶化,改善患者的生活质量,减轻护理人员的负担。
【毒理作用】在啮齿类动物和狗中进行的重复剂量的毒性试验中可观察到眼部的改变,但未得出一致的结论,对猴子进行的试验中未观察到上述结果。在美金刚的临床试验中进行的特定眼科检查未发现任何眼科病变。
标准剂量的美金刚试验中未观察到遗传毒性。在大鼠和小鼠中进行的终生研究未发现任何致癌的证据。在大鼠和家兔中,美金刚即使是在母体毒性剂量下也无致畸性,对生育能力也没有副作用。在大鼠中,当美金刚剂量相当于或略高于人体剂量时,可观察到胚胎发育的迟缓。
【药代动力学】美金刚的绝对生物利用度约为100%,达峰时间(Tmax)为3-8小时,食物不影响美金刚的吸收。在10-40 mg剂量范围内的药代动力学呈线性。血浆蛋白结合率为45%。
在人体内,约80%以原形存在。在人体内的主要代谢产物为N-3,5-二甲基-葡萄糖醛酸甙、4-羟基美金刚和6-羟基美金刚的同质异构体混合物以及1-亚硝基-3,5-二甲基-金刚烷胺。这些代谢产物都不具有NMDA拮抗活性。在离体实验中未发现本品经细胞色素P450酶系统代谢。
在1项口服14C-美金刚的研究中,平均84%的本品在20天内排出体外,99%以上经肾脏排泄。
本品的消除半衰期(t1/2)为60-100小时。在肾功能正常的志愿者中,总体清除率(Cltot)为170 mL/min/1.73 m2,其中部分总体肾脏清除率是通过肾小管分泌来实现的。
肾小管还可重吸收美金刚,可能与阳离子转运蛋白的参与有关。在尿液呈碱性条件时,本品的肾脏清除率下降到1/7-1/9。而碱性尿液可见于饮食习惯骤然改变(如从肉食转为素食时)或摄入大量呈碱性的胃酸缓冲液时。
特殊患者人群 :在肾功能正常或减退(肌酐清除率50-100 mL/min/1.73m2)的老年志愿者中,肌酐清除率与美金刚的总肾脏清除率显著相关。
还未研究肝脏疾病对美金刚药代动力学的影响。由于美金刚只有很小部分被代谢,且代谢产物不具有NMDA拮抗剂活性,因此当存在轻中度肝功能障碍时,美金刚的药代动力学特性不会发生具有临床意义的改变。
药代动力学/药效学关系 :美金刚剂量为每日20 mg时,脑脊液(CSF)中的美金刚浓度达到其ki值(ki=抑制常数),即在人体的额叶皮层为0.5 umol。
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