阿糖腺苷

药品

阿糖腺苷（Vidarabine），化学名为9-β-D-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤，分子式为C10H13N5O4，是一种抗病毒药，对单纯疱疹和水痘带状疱疹病毒有活性。

化合物简介

基本信息

中文名称：阿糖腺苷

中文别名：9-beta-D-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤;阿糖腺嘌吟;9-Β-D-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤;9-β-D-Arabinofuranosyladenine;

英文名称：Vidarabine

英文别名：adenine arabinoside;ara-adenosine;9H-Purin-6-amine, 9.β.-D-arabinofuranosyl-;Vidarabine Monohydrate;

CAS号：5536-17-4

MDL号：MFCD00065471

EINECS号：226-893-9

RTECS号：AU6200000

BRN号：624881

PubChem号：24891019

分子式：C10H13N5O4

结构式：

分子量：267.24100

精确质量：267.09700

PSA：139.54000

物化性质

外观与性状：白色至灰白色结晶粉末

密度：2.08g/cm3

熔点：260-265ºC (dec.)

沸点：676.3ºC at 760mmHg

闪点：362.8ºC

折射率：1.907

储存条件：库房通风低温干燥

安全信息

符号：GHS08

信号词：警告

危害声明：H361

警示性声明：P281

包装等级：II

危险类别：6.1(a)

海关编码：29349990

危险品运输编码：UN 2811

危险类别码：R63

安全说明：36/37-36-26

危险品标志：Xn

分子结构数据

1、摩尔折射率：60.61

2、摩尔体积（cm/mol）：133.4

3、等张比容（90.2K）：417.2

4、表面张力（dyne/cm）：95.5

5、极化率（10cm）：24.02

计算化学数据

1、疏水参数计算参考值（XlogP）：-1.1

2、氢键供体数量：4

3、氢键受体数量：8

4、可旋转化学键数量：2

5、互变异构体数量：3

6、拓扑分子极性表面积（TPSA）：140

7、重原子数量：19

8、表面电荷：0

9、复杂度：335

10、同位素原子数量：0

11、确定原子立构中心数量：4

12、不确定原子立构中心数量：0

13、确定化学键立构中心数量：0

14、不确定化学键立构中心数量：0

15、共价键单元数量：1

合成方法

方法一、以5'-腺嘌呤核苷酸为原料

经选择性对甲苯磺酰化，水解脱磷，溴化，乙酰化得8-羟基-N，3', 5'-O-三乙基-2’-O-对甲苯磺酰基腺苷，在甲醇-氨中环化，再在甲醇-硫化氢中开环得8-巯基阿糖腺苷，经氢解脱硫即可得阿糖腺苷。

5'-腺嘌呤核苷酸[对甲苯磺酰氯]→2'-O-对甲苯磺酰基腺苷-5’-单磷酸酯[氨水，甲酰胺]→2’-O-对甲苯磺酰基腺苷酸[Br2]→8-溴-2’-O-对甲苯磺酰基腺苷[乙酸，醋酐]→8-羟基-N, 3', 5'-O-三乙基-2'-O-对甲苯磺酰基腺苷[甲醇氨]→8, 2'-O-环化腺苷[甲醇-硫化氢]→8-巯基阿糖腺苷[兰尼镍]→阿糖腺苷

方法二、以尿苷为原料

先与三氯氧化磷和二甲基甲酰胺反应，然后在碱性(pH=9)条件下水解得到阿糖尿苷，经嘧啶核苷磷酸化酶水解，温度60℃，脱去尿嘧啶得到阿糖-1-磷酸，经嘌呤核苷磷酸化酶催化，与腺嘌呤在60℃缩合得阿糖腺苷。

尿苷[三氯氧化磷，二甲基甲酰胺]→[pH9]阿糖尿苷[嘧啶核苷磷酸化酶]→[60℃]阿糖-1-磷酸[嘌呤核苷磷酸化酶]→[60℃]阿糖腺苷。

用途

1.有抗单纯疱疹病毒HSV-1和HSV-2作用，用于治疗单纯疱疹病毒性脑膜炎，也用于免疫抑制病人的带状疱疹和水痘感染。但对巨细胞病毒无效。本品的单磷酸酯有抑制乙肝病毒复制的作用。当剂量在每日10mg/kg以上时，可出现厌食、恶心、呕吐、腹泻、转氨酶升高、头晕、乏力等。少数还可出现骨髓抑制，主要表现为白细胞和血小板减少。本药有致畸作用，孕妇禁用。乳母、婴儿及肝、肾功能不全者慎用。

2.治疗慢性乙型肝炎、单纯疱疹病毒性脑炎、带状疱疹、生殖器疱疹、新生儿单纯疱疹感染、免疫缺陷病人的水痘 带状疱疹感染、疱疹性脊髓炎、角膜炎及角膜色素层炎、巨细胞病毒性肺炎。

3. 抗心律失常药，可使阵发性室上性心动过速转为窦性心律。用于和房室有关的室上心律失常。

4. 抗病毒药。

5. 医药工业上主要用于制造阿糖腺苷；腺苷三磷酸；辅酶及其系列产品环磷酸腺苷等药物的主要原料。

6. 用于制造ATP、阿糖腺苷、辅酶A等。

7. 治疗心绞痛、心肌梗死、冠脉功能不全、动脉硬化、原发性高血压、脑血管障碍、中风后遗症、进行性肌肉萎缩等。房室传导阻滞及急性心肌梗死患者禁用。

剂型与规格

药理作用

本药为嘌呤核苷，系抗病毒药，其抗病毒的确切机制尚未完全阐明，主要与抑制病毒的复制有关。本药及其代谢物通过抑制病毒的DNA多聚酶，从而阻断病毒DNA的合成，而药物本身仅极少量渗入病毒的DNA分子中。本药的抗病毒作用部分取决于宿主的免疫功能。本药无免疫抑制作用。本药对单纯疱疹病毒Ⅰ和Ⅱ型、带状疱疹病毒、水痘病毒、巨细胞病毒、乙型肝炎病毒均具抗病毒活性，但对天花病毒、腺病毒、其他DNA或RNA病毒、细菌和真菌均无作用。本品的单磷酸酯有抑制乙肝病毒复制的作用。

药动学

本药口服、肌注或皮下注射吸收均差。静脉给药后，75%～87%的药物在血液和细胞内迅速被腺苷脱氨酶脱氨基，生成阿拉伯糖次黄嘌呤，并迅速分布进入一些组织中。阿拉伯糖次黄嘌呤的抗病毒的活性仅为阿糖腺苷的1/30～1/50，但能增加阿糖腺苷的抗病毒活性。本药缓慢静脉滴注10mg/kg后30min，阿拉伯糖次黄嘌呤的血药浓度峰值为3～6μg/ml，阿糖腺苷则为0.2～0.4μg/ml。停药后血浆药物浓度迅速下降，平均15～20min后血中即测不出。本药在肾、肝、脾浓度最高，脑、骨骼肌中浓度较低；阿拉伯糖次黄嘌呤可透过脑膜，脑脊液与血浆中的浓度比为1:3。本药主要自肾脏排出，24h以次黄嘌呤核苷的形式排出给药量的41%～53%(原药仅1%～3%)。肾功能不全者，阿拉伯糖次黄嘌呤可在体内蓄积，其血药浓度可为正常人的几倍。阿拉伯糖次黄嘌呤的平均半衰期为3.3h。局部用药时本药很少进入全身，但角膜上皮细胞有损害时房水中可测出少量本药及其代谢物；角膜完整者，房水中仅有少量代谢物存在。

适应症

禁忌：

用法用量

不良反应

本药的毒性反应与剂量成正比。

注意事项

相互作用

专家点评

本品为一嘌呤核苷类抗病毒药。对疱疹病毒、水痘、带状疱疹病毒、腺病毒、伪狂犬病毒E-B病毒、巨细胞病毒、Rous肉瘤病毒和Gross白血病病毒等病毒均有抑制作用。此外，对少数RNA病毒也有抑制作用。临床主要用于防治单纯疱疹病毒性脑炎、新生儿单纯疱疹感染、带状疱疹、水痘，也用于免疫功能缺陷者和水痘病毒感染、婴儿先天性巨细胞病毒感染和免疫缺陷者巨细胞病毒感染。局部用于单纯性疱疹病毒角膜炎、虹膜炎，偶可用于牛痘病毒性角膜炎。

药物临床实验

关于阿糖腺苷，有人（Whitley，1980）曾试用于31例新生儿单纯疱疹病毒感染，并输液时间不少于12小时。结果：全身播散性患儿：治疗组8/14（57%）病死，对照组11/13（85%）病死。幸存者中，治疗组4/6有后遗症（1例有痉挛，2例有小头、癫痫发作、痉挛、失明，1例有严重脑损伤及尿崩症），对照组中1/2有后遗症（小头、癫痫发作、失明、耳聋）。故总的看来此型的预后不好。但中枢神经系统感染型则不同，病死率治疗组仅1/10，而对照组则为3/6；后遗症治疗组为4/9（小头、癫痫发作、痉挛及失明），对照组2/3（1例偏瘫，1例小头、痉挛）。如将两型合并计算，则治疗组有7/24（29%）小儿健在，对照组仅2/19（11%）。提示，阿糖腺苷治疗确有一定好处。至于单纯疱疹型，治疗组似亦较对照组为优，两组虽均无病死者，但对照组8例中有3例，其皮肤、粘膜疱疹恢复后1年内却发生了脉络膜视网膜炎和/或神经系统损害，其中2例发展至痉挛和失明，1例发展为小并没有及痉挛。眼中未分离到病毒，也一直没有中枢神经系统感染的临床表现或脑脊液异常。提示有些单纯疱疹性中枢神经系统感染可能是亚临床型的，这些病儿以后仍可能发生神经系统损害和智力障碍，值得注意。单纯疱疹型治疗组有4例，均健在，仅1例于2岁时发生了轻度的脉络膜视网膜炎。提示，即使是单纯疱疹型患儿似亦值得进行阿糖腺苷的治疗。在整个治疗过程中，作者未观察到像成人治疗过程中的那些胃肠道及神经系统毒性反应，也未见到对骨髓、肝、肾功能的影响，血红蛋白、白细胞、肌酐、尿素氮也均与对照组同。其他报告也均证实阿糖腺苷对疱疹病毒感染有较好的治疗作用，如有人（Whitley，1981）两次报告本药单纯疱疹性脑炎的效果，第一次18例，第二次75例，诊断均经脑活检病毒分离证实。治疗后1月的病死率分别为28%及33%，而对照组为70%。治疗组共存活56例，其中30例正常。16例有中度后遗症，10例有严重后遗症。

治疗乙型肝炎

阿糖腺昔（AdenineArabinosid.Ara-A）及单磷酸化合物均属嘌呤核苷，有较强的抗病毒作用。已证明阿糖腺苷主要作用是抑制病毒的去氧核糖核酸聚合酶的作用大于对人体细胞去氧核糖核酸聚合酶的作用。因此在治疗浓度时能优先抑制病毒去氧核糖核酸合成，而对人体细胞毒性相对较低。阿糖腺苷抑制乙肝病毒去氧核糖核酸聚合酶的水平快而明显，比干扰素好；但抑制作用维持时间短暂，停药后易反跳，因此在对抗乙肝病毒的持续复制方面又次于干扰素；阿糖腺苷的水溶性低，临床应用时必须大量稀释至0．7mg/mL以下时才能作静脉点滴，静注该药后30分钟，血内浓度达高峰，但停止滴往后，血浆药物浓度很快下降，在15－20分钟后即测不到。改用单磷酸化合物制剂（Ara-AMP）后溶解度为阿糖腺苷的100－400倍，可作肌肉注射和静脉滴注，当肌肉注射后。需3小时，血浓度才达峰值。

阿糖腺苷的用法：每天10－15mg/kg体重，稀释在1000ml5%－10%葡萄糖液内，12小时内缓慢静滴，疗程10-30天，也有将剂量减为每天5－10mg/kg体重，认为疗效相同。

阿糖腺苷单磷酸化合物（Ara－AMP）每天5－10mg/kg体重，分2次肌肉注射，疗程同上，也可延长8周。经治疗乙型肝炎病毒的e抗原阴转后，e抗体阳性的血清转换率在5%－55%之间。大剂量应用可有发热、恶心、呕吐、血小板减少及下肢肌肉强直的肌病综合征等不良反应。2007年美国报道，阿糖腺苷单磷酸化合物虽有较强的抗病毒作用，能一过性降低乙肝病毒的血清水平，但用该药治疗乙型肝炎超过1个月后，可出现较高的神经毒性，因此不宜随便应用。

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