G-四链体

由富含串联重复鸟嘌呤(G)的DNA或RNA折叠形成的高级结构

G-四链体(G-quadruplex)是由富含串联重复鸟嘌呤(G)的DNA或RNA折叠形成的高级结构。G-四分体(G-quartet)是四链体的结构单元，由Hoogsteen氢键连接4个G形成环状平面，两层或以上的四分体通过π-π堆积形成四链体。

简介

科学家1962年发现人体癌症细胞中存在着四螺旋体 DNA分子，被命名为“G-四链体”，这项发现将挑战之前对DNA结构教条式理解的观点。

研究历史：通过鉴定与鸟嘌呤相关的凝胶样物质，鉴定与鸟嘌呤高结合的结构在1960年代初期变得显而易见。更具体地说，这项研究详细描述了与鸟嘌呤高度相关的四链DNA结构，该结构后来于1980年代在DNA的真核端粒区域被发现。通过以下陈述描述了发现G-四链体结构的重要性：“如果G-四链体在体外如此容易形成，大自然将找到一种在体内使用它们的方法”--Aaron Klug，诺贝尔化学奖获得者（1982）。由于体内具有丰富的G-四链体，这些结构通过与癌基因的启动子区域和DNA链的端粒区域的相互作用而具有生物学相关的作用。当前的研究包括确定这些G-四链体结构对特定癌基因的生物学功能，并基于与G-四链体的相互作用发现有效的癌症治疗方法。

构成

G-四链体是由4个螺旋体链构成，而不是两个，科学家曾在实验室内制造出四重螺旋体，但是自然界中存在四重螺旋体是非常奇特的。科学家在人类癌症细胞中发现这种四重螺旋体DNA分子。

四联体形成中涉及的核酸序列的长度决定了四联体如何折叠。短序列仅由三个或多个鸟嘌呤碱基的单个连续序列组成，需要四个单链形成四链体。这样的四链体被描述为四分子的，反映了对四个分开的链的需求。术语G4 DNA最初是为这些在减数分裂中起作用的四分子结构保留的。然而，如当前在分子生物学中使用的，术语G4可以表示任何分子的G-四链体。较长的序列包含两个连续的三个或多个鸟嘌呤碱基序列，其中鸟嘌呤区被一个或多个碱基隔开，仅需要两个这样的序列即可提供足够的鸟嘌呤碱基以形成四链体。由两条独立的富G链形成的结构称为双分子四链体。最后，包含四个不同的鸟嘌呤碱基序列的序列可以自己形成稳定的四链体结构，而完全由单链形成的四链体称为分子内四链体。

取决于单个鸟嘌呤碱基的排列如何在双分子或分子内四链体中排列，四链体可以采用具有变化的环构型的多种拓扑之一。如果DNA的所有链都沿相同方向进行，则将四链体称为平行。对于分子内四链体，这意味着存在的任何环区域必须是螺旋桨类型，位于四链体的侧面。如果一个或多个鸟嘌呤碱基序列具有与其他鸟嘌呤碱基序列相反的5'-3'方向，则认为该四链体已采用反平行拓扑。分子内反平行四链体中连接鸟嘌呤碱基的环是对角的，连接两个对角相对的鸟嘌呤碱基的环，或者是横向（边）型环，连接两个相邻的鸟嘌呤碱基对的环。

在由双链DNA形成的四链体中，还讨论了可能的链间拓扑结构。链间四链体包含鸟嘌呤，该鸟嘌呤源自dsDNA的两条链。

特征

G-四链体，是由4个鸟嘌呤作为基础发生交互作用结合成为一个正方形，它们是一种暂时性结构，大量存在于即将分裂的细胞之中，它们出现在染色体核和染色体终端(可以保护染色体免受损害)。由于癌细胞分裂非常迅速，在染色体终端经常出现缺陷，四重螺旋体 DNA分子可能唯一存在于癌细胞。如果是这样的话，任何癌症治疗都不会伤害健康细胞。

基因组中的结构和功能作用

在对人类基因组测序之后，发现了许多可能形成四链体的富含鸟嘌呤的序列。根据细胞类型和细胞周期，介导因子如染色质上的DNA结合蛋白（由紧密缠绕在组蛋白周围的DNA组成）以及其他环境条件和压力影响四链体的动态形成。例如，对分子拥挤的热力学的定量评估表明，反平行的g-四链体通过分子拥挤得以稳定。这种作用似乎是由DNA水合的改变及其对Hoogsteen碱基对键合。这些四链体似乎很容易出现在染色体末端。另外，在RNA序列中转录期间g-四链体形成的倾向具有形成相互排斥的发夹或G-四链体结构的可能性在很大程度上取决于发夹形成序列的位置。

因为修复酶会自然地将线性染色体的末端识别为受损的DNA，并对其进行处理，从而对细胞产生有害影响，所以在线性染色体的末端需要清晰的信号和严格的调控。端粒的功能是提供这种信号。端粒富含鸟嘌呤，易于形成g-四链体，位于染色体的末端，可通过保护这些易受攻击的末端不稳定性来帮助维持基因组完整性。

这些端粒区域的特征在于双链CCCTAA：TTAGGG重复序列的长区域。重复序列的3'末端为10至50个单链TTAGGG重复序列。异二聚体复杂的核糖核蛋白酶端粒酶在DNA链的3'末端添加了TTAGGG重复序列。如果突出端的长度大于四个TTAGGG重复序列，则在这些3'末端突出处，富含G的突出端可形成二级结构，例如G-四链体。这些结构的存在可防止端粒酶复合物延长端粒。

研究成果

这项最新发现将挑战科学界对DNA结构的教条式理解观点。

研究人员在使用抗生素的情况下发现癌症细胞中存在四链螺旋体DNA，为了阻止四链螺旋体分解成为普通的DNA，它们将这种DNA分子与抗生素pyridostatin发生接触，该抗生素能够将四链螺旋体保持在其生成的区域。

这项研究可使研究人员计算出细胞增殖的各个阶段形成的数量，四链螺旋体DNA大量存在于S期(细胞分裂之前DNA复制阶段)。

正常细胞中也存在着四链螺旋体分子，但是与癌症细胞存在差异。很可能四链螺旋体分子是在混乱基因组突变和癌性或癌症前期细胞重组的情况下形成的。

英国癌症研究中心的朱莉-夏普指出：“该项研究将进一步强调这些独特DNA结构治疗癌症的潜能，接下来我们将研究如何在肿瘤细胞中发现四链螺旋体分子。”

研究发现，ht-G4DNA本身可以催化不对称Diels?Alder反应和Friedel?Crafts反应。当ht-G4DNA和铜（II）离子组装成DNA金属酶时，反应的活性和手性选择性可大幅度提升。调控ht-G4DNA的拓扑结构可以影响反应产物的手性构型。如在Diels?Alder反应中，当ht-G4DNA从反平行结构转变为平行结构时，反应产物的手性构型发生了反转，产物的ee值从+74%转变为-47%。进一步调变G四链体DNA的碱基序列，可在很大程度上影响反应的速率和产物的手性选择性。

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